Винаги е за предпочитане когато става въпрос за вируси да не се подвеждате по дрънканиците на лекарите, а да слушате професионалистите, в случая това са генетиците и особено еволюционните биолози.
А най-добрите такива са в Калтек и Станфорд.
Отказът да приложим алгоритъма за унищожаване на вируса е предумишлено убийство на милиони Г-н Маринов, появи се нов вариант на COVID, който е твърде притеснителен. Какво всъщност представлява южноафриканският вариант и колко по-страшен е в сравнение с делта?Вариантът беше забелязан за първи път във вторник сутринта. И се получи нещо безпрецедентно – обикновено тези неща се забелязват от малката група „ловци на варианти“, които ги следят, след което следват седмици на игнориране от широката общественост и едва тогава започва да им се обръща внимание (точно така се получи с Делта – минаха два близо месеца между осъзнаването на опасността от този тесен кръг хора и нейното по-широко признаване).
Не и в този случай – тук изминахме целия път от постване на първите секвенции в GISAID базата данни и предложение за нов вариант в GitHub-a на PANGO, до официално обозначаване на новия вариант (B.1.1.529), до заглавия в световната преса в рамките на само 36 часа, а след още ден вече имаме и затваряне на граници. Което показва колко сериозно е положението и какво е нивото на уплаха на доста високо равнище.
Вариантът се е появил най-вероятно в района около Йоханесбург и Претория в Южна Африка, където в момента той движи безпрецедентна по скоростта си четвърта вълна. Малко контекст, за да се разбере какво означава това. В Южна Африка населението е със средна възраст под 30 години, но страната е загубила 0.45% от популацията си по време на пандемията (толкова е извънредната смъртност; официалната е много по-малко, тъй като там повечето хора умират, без да се тестват), в някои провинции дори и 0.65%. За сравнение, България води в тази печална класация, като е загубила вече между 0.7-0.9% от населението си (в зависимост от това какво ще покаже преброяването относно знаменателя в калкулацията), но при нас имаме застаряло население със средна възраст 45 години.
Тази смъртност в Южна Африка е резултат на три големи вълни – една лятото на 2020 г., движена от оригиналния B.1 вирус, втора от края на 2020 г. и началото на 2021 г., движена от новопоявилия се тогава вариант B.1.351, и трета вълна от средата на 2021 г., движена от делта. Третата вълна беше толкова голяма, колкото двете първи вълни, взети заедно. Но още след първата вълна имаше сероизследвания, показващи заразяване от 20%, 30%, даже и 50-60% на места в страната, а след втората вълна се отчитаха стойности между 40% и 65%.
Т.е. след делта вълната в Южна Африка би трябвало да има малко хора, които не са прекарали вече COVID, както и голям брой, които са го карали повече от веднъж (имаше много реинфекции още по време на втората вълна). Към това се добавят около 30% ваксинации.
В този контекст наблюдаваме безпрецедентен по скоростта си скок на случаите (с 320% само за седмица в района на Йоханесбург и Претория) и също толкова безпрецедентна подмяна на доминиращия вариант. Дори на делта беше нужен поне месец да стане доминантен, когато изместваше предишните варианти, като това ставаше в популации с много по-ниски нива на предишно заразяване, а тук виждаме как за по-малко от две седмици всички случаи вече са новият вариант. По първоначални сметки новият вариант има 500% предимство, т.е. поне шест пъти спрямо това на делта спрямо Алфа.
Има две възможности да се обясни това.
Първо, вариантът наистина е невероятно суперзаразен. Само че това би го направило пъти по-заразен и от дребната шарка, така че едва ли е само това.
Второ, вариантът показва пълна или почти пълна резистентност към съществуващия имунитет (отново говорим за Южна Африка, където почти не са останали неинфектирани и неваксинирани хора) и реално сме се върнали към февруари-март 2020 г., когато за последно се наблюдаваха такива епидемиологични криви. Т.е. в момента всички тези хора, които са карали COVID преди или са ваксинирани, се заразяват от вирус, който не се интересува особено от това, че те имат антитела към предишните, много различни от него, версии на SARS-CoV-2.
Вероятно става дума за комбинация от двете неща.
B.1.1.529 има абсолютно ужасяваща комбинация от мутации, имащи отношение към избягването на съществуващия имунитет.
Но освен това има и серия мутации, за които се знае от други варианти, че дават по-висока заразност – мутации в N протеина, които осигуряват по-ефективно „опаковане“ на вирусните частици, мутации в т.нар. Furin Cleavage Site (FCS) на S протеина, които водят до по-висока заразност и повишена способност за предизвикване на сливане на заразени с незаразени клетки, и мутации, за които се подозира, че водят до по-мощна анти-интерферонна активност.
Дори и отявлен песимист като мен не предполагаше, че ще се стигне до поява на нещо такова толкова внезапно и от нищото, но ситуацията ескалира много бързо и е наистина критична в момента – говорим за потенциален рестарт на пандемията отначало.
Каква е причината за възникването на новите варианти?По всичко изглежда, че основният механизъм за възникване на варианти до момента са хроничните инфекции у хора с имунна недостатъчност. Това дава възможност на вируса да еволюира в продължение на много месеци под натиска на имунната система, която обаче не е в състояние да го изчисти напълно, и по този начин да акумулира много и разнообразни мутации. Докато в един момент удари джакпота и намери точната комбинация, която да създаде нещо наистина чудовищно.
В подкрепа на тази идея са няколко факта.
Първо, има серия публикувани директни изследвания върху такива пациенти, при които вирусът бива секвениран лонгитудинално (има документирани случаи на пациенти, които не могат да изчистят инфекцията и повече от година), и точно това се наблюдава – акумулация на мутации с течение на времето.
Второ, няколко от новопоявилите се през последните 12 месеца варианти показват т. нар. дълги разклонения във филогенетичното дърво, т.е. те се появяват изведнъж с много мутации и са много отдалечени от всички останали секвенции, без да има нищо близко до тях. Това означава, че най-вероятно не става дума за предаване на вируса през отделни хора, при което той да акумулира мутации постепенно (тъй като в такъв случай може да се очаква да се наблюдават междинни секвенции), а точно за сценария, който описах по-горе.
Такъв беше случая и с B.1.1.7/Алфа, и с B.1.351/Бета, и с P.1/Гама, и т.н. Особено драстични са обаче последните два случая, които се появиха на рекордно дълги такива клонове на дървото – първо B.1.640 от Конго (Бразавил), който също имаше много плашеща колекция от мутации и беше първо открит през октомври, но той е нищо в сравнение с B.1.1.529.
За отбелязване е, че Делта беше изключение от това правило, тъй като той се появи вече с доста голямо генетично разнообразие от самото начало, така че там вероятно е ставало дума за предаване между хора, но вероятно пак с имунна недостатъчност.
Трето, до момента най-много и най-дивергирали варианти идват от южна Африка (с малка буква – държавата Южна Африка ги открива първа, но не е никак ясно дали всички от тях са се появили за първи път в нейните граници, просто в околните държави почти или изобщо не се секвенира, с изключение на Ботсвана) - първо B.1.351, после C.1.2, B.1.638, сега и B.1.1.529. А.30 също беше хванат там, макар че вероятно е от Танзания. А това е регионът в света, в който са концентрирани повечето болни от СПИН. Говорим за десетки милиони такива хора, повечето от които бяха заразени със SARS-CoV-2 след трите опустошителни вълни, и които представляват армия от инкубатори на нови варианти.
Съмнително е дали B.1.1.529 ще е последният такъв вариант, който ще излезе от там, по-вероятно е да ни чакат още много неприятни изненади, освен ако не се окаже нужната помощ на тези държави да се изчистят от вируса.
До колко работят ваксините срещу новите варианти?Няма как да се даде цифра за ефективността без никакви емпирични данни, но може да се даде контекста на това, което се знае.
Първо, да уточним, че самият въпрос изпуска нещо много важно – доколко работят ваксините е функция на това каква е ваксината, колко дози са сложени, и най-важно, колко време е минало след последната доза. Протекцията за съжаление трае само няколко месеца, тъй като неутрализационните титри падат много бързо. Вече с Делта варианта имахме огромен проблем с пробивите във ваксините.
Второ, по груби оценки, човек си губи защитата от инфекция, когато неутрализиращите му антитела паднат 5 пъти под средното ниво при наскоро преболедувалите. Защитата от тежко протичане се губи след по-нататъшно спадане, от порядъка на 20-30 пъти. Като РНК ваксините индуцират няколко пъти по-високи антитела от тези след преболедуване.
Спрямо B.1.351/Бета варианта неутрализацията спадна около 8 пъти само от промяната на антигенните свойства на вируса. B.1.351 имаше три мутации в RBD - K417N, E484K и N501Y.
Спрямо колумбийския вариант B.1.621/Мю, редукцията е 12 пъти. RBD мутациите при B.1.621 са R346K, E484K и N501Y. В последните месеци се появи по-мутирала версия на B.1.621, с допълнителна Y449N мутация, но тя не е измервана директно.
Спрямо C.1.2 редукцията е 1.7 пъти повече от тази при B.1.621 - беше измерена на друга скала, така че нямаме директно сравнимо число, но можем да предположим поне 15 пъти. Със сигурност повече от B.1.621/Мю. Там мутациите са Y449H, E484K и N501Y, понякога и плюс T478K.
Като трябва да се отбележи и че Делта вариантът има само две RBD мутации - L452R и T478K. В NTD има почти пълна загуба на неутрализация, но това е така за повечето варианти - NTD е много пластичен и там е лесно да се еволюира резистентност. При Делта основният механизъм на пробиване на ваксините е най-вероятно скоростта на репликацията и скриването от имунната система чрез образуването на синцитиуми, която позволява на вируса да се намножи много бързо до нива, на които адаптивния имунен отговор не може да насмогне.
B.1.640 има пет мутации - R346S, N394S, Y449N, F490R, N501Y. Той не е измерван директно, само че е сигурно, че е много по-резистентен от C.1.2, просто на база количеството и позицията на мутациите (F490S е основната резистентна мутация при C.37/Ламбда варианта от Перу).
След тази дълга прелюдия, ето колекцията от RBD мутации в новия вариант: S371L; S373P; S375F; K417N; N440K; G446S; S477N; T478K; E484A; Q493K; G496S; Q498R; N501Y; Y505H.
Общо 14 на брой!
Имаме T478K от Делта, K417N, E484 и N501Y мутации (каквито има в Бета и други варианти), плюс още много. За някои от тях се знае не малко. N440K е още една резистентна мутация, която се наблюдаваше преди в няколко от по-малко известните варианти по света, същото важи и за S477N. G446S и G496S също са резистентни мутации, това се знае от инвитро изследвания, но те до момента не са дефинирали варианти. За мутациите около позиции 370-375 не се знае нищо.
Но Q493K и Q498R са добре изследвани преди инвитро и за тях се знае, че са силно резистентни към антителата, образувани спрямо оригиналния вирус, като същевременно в точната комбинация могат да повишат афинитета към ACE2 рецептора около хиляда пъти. Даже беше мистерия защо едва сега се появява вариант с тях – очакваше се това да стане отдавна (но разбира се не точно в тази форма).
Т.е. имаме множество мутации във всеки от трите неутрализиращи RBD епитопа. NTD също е неутрализиран напълно – там имаме A67V, del69-70 (поради която делеция една от PCR пробите не работи, което позволява вариантът да се следи и без секвениране), T95I, G142D, del143-145, del211/L212I, и ins214EPE.
Има и още нещо важно: наскоро беше изследвана крос-неутрализацията между B.1.351/Бета и Делта вариантите. И се оказа, че човек, който преди е преболедувал Делта, неутрализира Бета с 34 пъти редукция, т.е. за него Бета е почти нов вирус. Този сценарий не го видяхме в реалния живот, тъй като Бета изчезна, но лабораторните резултати са обективни и реални.
Това са фактите.
На тяхна база единственото разумно заключение е – от днешна дата всеки следва да се счита за напълно неваксиниран и незащитен, дори и да е с пресни три дози и дори и току-що да е прекарал COVID (аз си сложих трета доза миналата седмица, но сега ще се наложи да мина обратно от N95 маски на P100). И да се надяваме ваксините да имат някакъв ненулев ефект, но като се има предвид как те бяха пробити от Делта, никой не бива да разчита на каквато и да било ефикасност.
Това го казвам с пълното осъзнаване, че ще бъда обвинен за пореден път в „алармизъм“', но отново, изложих подробно фактите именно за да видите на какво се базира това заключение.
И нека се надяваме реалният живот да ме опровергае с по-позитивни новини.
Защо ваксините не обучават организма как да се справя с коронавируса, а се налага регулярно да стимулираме създаване на антитела чрез ваксинация?Има вируси, които са по-силни от адаптивния имунитет. HIV е класическият пример, но много от респираторните такива също имат това свойство, даже повечето. Примерно хората се реинфектират с RSV дори само 3-4 месеца след преболедуване.
Коронавирусите също са в тази категория. Трябва винаги да се помни, че ако се създаваше траен имунитет към тях, те щяха много отдавна да са изчезнали сред прилепите – всички прилепи в колонията се заразяват, създава се стаден имунитет, и после какво става? По сценария, по който хората се прилъгваха да вярват последните 20 месеца, че вирусът изчезва. Само че коронавирусите съжителстват с прилепите вече милиони години. Как е станало това?
Конкретно при SARS-CoV-2 става въпрос за комбинация от антигенен дрифт (за който говорих по-горе) и скорост на репликация – да, клетки на паметта има, но на тях им отнема няколко дена да се задействат, а през това време върви мощна експоненциална репликация. Съответно единственото нещо, което наистина защитава, са високите нива на вече съществуващите неутрализиращи антитела. Само че тези антитела спадат много бързо и тогава защитата се губи.
Може ли да бъде унищожен COVID завинаги и по какъв начин при положение, че коронавирусът е зооноза вирус и е съществувал винаги в природата?Този аргумент е абсурден.
SARS коронавирусите съществуваха в природата и преди пандемията. Както и MERS, Ебола, Марбург, и какво ли още не, но никой до момента не ни казваше, че трябва „да се научим да живеем с тях“, нали така?
Елиминацията на COVID е технически много добре дефиниран и напълно решен проблем – трябва да се идентифицират всички заразени, след което да се изолират, докато те изчистят вируса, и да се блокират пътищата за неговото повторно внасяне. Знаем как да го направим, още повече, че сега имаме ваксини и антивирусни препарати, които да ни помогнат (примерно хапчето на Пфайзер би помогнало много за изчистването на вируса при хроничните случаи). Но ние отказваме да приложим добре установения и гарантиран да проработи алгоритъм за постигането на тази цел, по политически причини.
Което, първо, е реално предумишлено масово убийство на милиони, и второ, гарантира, че пандемията никога няма да свърши. Ако развитията от последните няколко дена не убедят всички в това, не знам какво ще може да го направи.
Какъв е алгоритъмът за пълно унищожаване на вируса?Затваряне на границите между всички държави с изключение на абсолютно наложителния транспорт; разделяне на самите държави на региони, между които не може да се пътува; пълен локаун по китайски; масово тестване на всички, за да се намерят всички заразени; изолация на заразените (не по домовете им, а в центрове за това – специално построени, в хотели, болници и т.н.); повтаряне на тестването докато даден район не се изчисти; сливане на „зелените“ райони след поне 2-3 седмици на нула случаи в тях; отваряне на границите между „зелените“ държави, в които е постигната пълна елиминация. Това се прави в Китай, когато има огнища.
Каква е причината този коронавирус да е толкова смъртоносен за човека?Всъщност мистерията е точно обратната – защо COVID е толкова лек. SARS-1 от 2003 г. беше десет пъти по-смъртоносен, въпреки че S протеинът на SARS-2 e много по-мощен в контекста на човешкия организъм. А до момента всяко едно „подобрение” на S протеина в хода на пандемията води до по-висока смъртност. Т.е. налага се заключението, че останалата част на вируса е по-немощна в борбата си с имунната система (един солиден резултат, репродуциран от множество изследвания, който вероятно обяснява голяма част от тази разлика, е, че SARS-1 показва много по-мощна анти-интерферонна активност, макар че не е напълно ясно все още кои точно вирусни протеини обуславят тези различия).
Иначе механизмът на патогенезата е на две нива – директно клетъчно увреждане от вируса, който има много широк тропизъм в тялото, тъй като ACE2 рецепторът е експресиран в много от вътрешните органи, и, което изглежда е по-важното, има няколко механизма, чрез които се получава хиперактивация и дисрегулация на собствената имунна система, която после нанася повечето поражения. И после остава при много хора в трайно състояние на дисрегулация, откъдето и идват дългосрочните автоимунни проблеми.
